新冠病毒難攻克的原因找到了!原來是模仿人mRNA“帽子結構”,即時逃脫免疫識別
2020/07/31
SARS-CoV-2能模擬人的mRNA修飾過程來“偽裝”自己,從而順利地逃過免疫系統的識別。

去年年末,新冠病毒(SARS-CoV-2) 的“突襲”在全球掀起了一場“腥風血雨”,歷時半年,令全國人民欣慰又自豪的是,中國的新冠疫情已經得到了較好地控制。然而,這個“折騰”得全球不得安寧的病毒到底為什么那么難消滅呢?

近日,《NatureCommunication》發表了一篇名為“Structuralbasis of RNA cap modification by SARS-CoV-2”的文章,為我們解答了疑惑。該項研究發現:原來,SARS-CoV-2能模擬人的mRNA修飾過程來“偽裝”自己,從而順利地逃過免疫系統的識別。

該研究揭示了SARS-CoV-2病毒mRNA加帽封端的具體機制并發現了可用于治療的抗病毒位點,將為新冠肺炎(COVID-19)的治療提供了一個新穎的解決策略。


Doi:10.1038/s41467-020-17496-8

據先前的研究可知,SARS-CoV-2通過多種病毒非結構蛋白的膜結合酶復合物來復制和轉錄其RNA。在RNA合成過程中,為了“偽裝”真核生物mRNA的結構,SARS-CoV-2會通過S-腺苷甲硫氨酸(SAM)甲基化mRNA的第一個核苷酸的核糖2'-O,對病毒mRNA的5’末端進行“加帽修飾”,完成從RNA“帽0”(Cap-0, me7GopppA1)到RNA“帽1”(Cap-1, me7GopppA1m)的轉變。

nsp16和nsp10(非結構蛋白)的活性可影響SARS-CoV-2的“加帽修飾”過程。nsp16需要與nsp10結合才能發揮甲基轉移酶功能,形成的nsp16/nsp10復合物對于病毒RNA的合成和穩定以及病毒的增殖有著重要作用。

在本研究中,研究人員成功觀察到在同源RNA底物類似物和甲基供體SAM的存在下,SARS-CoV-2nsp16和nsp10三元復合物的高分辨率結構(分辨率高達1.8??)。


SARS-CoV-2 nsp1/nsp10三元復合物的整體結構

此外,他們發現nsp16/nsp10異二聚體是通過甲基化SARS-CoV-2mRNA第一個核苷酸核糖的2'-O形成的。研究人員還與登革熱病毒(PDBID:5DT0)和牛痘(PDBID:1AV6)的核糖2'-O的結構進行了比較,結果發現,RNA/DNA病毒中RNA帽的幾何排列構象不同,并推測可利用SARS-CoV-2RNA帽的特殊結構設計特異性的抗SARS-CoV-2病毒的藥物。


RNA帽和SAM結合和甲基化過程(紅色棒:"RNA帽")

接下來,為了更清楚獲得性突變在SARS-CoV-2nsp16中發揮的作用,研究人員對比了三個亞類(α,β和γ)的冠狀病毒株的nsp16序列,有趣的是,SARS-CoV-2nsp16中存在的突變和紐約市暴發的COVID-19的有關病毒株有著高度的相似性。此外,他們還找到了一個重大發現:nsp16中存在其他可被替代的配體結合位點,可用于結合小分子。


nsp16中的其他配體結合位點

這意味什么呢?簡單來說,科學家利用這些新的發現,有望開發出能抑制nsp16形成復合體的小分子藥物,從而阻斷SARS-CoV-2的“加帽修飾”的過程,機體的免疫系統便可識別出SARS-CoV-2病毒,從而避免機體被病毒侵襲。

總之,該項研究揭示了SARS-CoV-2病毒復制過程中所需的一種關鍵酶的3D結構,還發現了在此結構中存在抑制該關鍵酶的結合位點。試想,或許我們可以通過nsp16的可替代的結合位點設計出靶向SARS-CoV-2和新出現的冠狀病毒的藥物。這將是我們對病毒現有認識的基礎上,又向前邁了重大意義的一步。

參考文獻:

[1] Structural basis of RNA cap modification by SARS-CoV-2.

[2] In Vitro Reconstitution of SARS-Coronavirus mRNA Cap Methylation.

[3] Biochemical and Structural Insights into the Mechanisms of SARS Coronavirus RNA Ribose 2′-O-Methylation by nsp16/nsp10 Protein Complex.id=10.1371/journal.ppat.1002294

[4] Crystal Structure and Functional Analysis of the SARS-Coronavirus RNA Cap 2′-O-Methyltransferase nsp10/nsp16 Complex.

[5] RNA 3'-end mismatch excision by the severe acute respiratory syndrome coronavirus nonstructural protein nsp10/nsp14 exoribonuclease complex.

[6] Human Coronavirus 229E Nonstructural Protein 13: Characterization of Duplex-Unwinding, Nucleoside Triphosphatase, and RNA 5′-Triphosphatase Activities.

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