NEJM發布首個新冠藥物臨床試驗結果:洛匹那韋/利托那韋未能顯著加速癥狀改善
這是新冠病毒疫情暴發以來,世界頂級醫學雜志首次發表治療COVID-19的臨床試驗結果,也是在包括SARS在內的近20年新發傳染病疫情期間發表的屈指可數的藥物臨床試驗結果。

本文轉載自“NEJM醫學前沿”,作者曹彬等。原標題“NEJM官方翻譯|中國團隊洛匹那韋-利托那韋治療重癥COVID-19?!?/span>

北京時間3月19日,《新英格蘭醫學雜志》(NEJM)在線發表中國團隊關于使用洛匹那韋/利托那韋治療重癥新冠病毒?。–OVID-19)的臨床試驗結果。這是新冠病毒疫情暴發以來,世界頂級醫學雜志首次發表治療COVID-19的臨床試驗結果,也是在包括SARS在內的近20年新發傳染病疫情期間發表的屈指可數的藥物臨床試驗結果。同期配發的NEJM社論稱贊該臨床試驗為英勇之舉。

論文主要作者來自中日友好醫院、國家呼吸病臨床研究中心以及武漢金銀潭醫院。

在此,我們發表論文的全文翻譯。今天《NEJM醫學前沿》微信公眾號的頭條文章發表了論文主要作者撰寫的述評,亦請您關注我們的官網(nejmqianyan.cn)和APP。


洛匹那韋-利托那韋治療重癥COVID-19成人住院患者的試驗

A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19

DOI: 10.1056/NEJMoa2001282

摘 要

背景

目前尚無任何經證實可有效治療SARS-CoV-2所致重癥疾病的方法。

方法

我們在確診SARS-CoV-2感染(患呼吸系統疾病COVID-19)并且呼吸周圍空氣時氧飽和度(SaO2)≤94%或者氧分壓(PaO2)與吸入氧濃度(FiO2)的比值<300 mmHg的成人住院患者中開展了一項隨機、對照、開放標簽的試驗。我們以1:1的比例將患者隨機分組,分別接受常規治療聯合14日的每日兩次洛匹那韋-利托那韋(分別為400 mg和100 mg)治療或者單獨常規治療。主要終點是至臨床狀況改善的時間,其定義為從隨機分組至7分等級量表評分改善2分或者出院(以先發生的一項為準)的時間。

結果

共計199例實驗室確診SARS-CoV-2感染的患者被隨機分組;99例被分配至洛匹那韋-利托那韋組,100例被分配至常規治療組。在至臨床狀況改善的時間方面,洛匹那韋-利托那韋治療與常規治療無差異(臨床改善的風險比,1.24;95%置信區間[CI],0.90~1.72)。洛匹那韋-利托那韋組和常規治療組的28日死亡率相似(19.2%vs. 25.0%;差異,-5.8個百分點;95% CI,-17.3~5.7)。兩組在各時間點可檢出病毒RNA的患者百分比相似。在改良意向治療分析中,與常規治療相比,洛匹那韋-利托那韋治療使至臨床狀況改善的中位時間提前了1天(風險比,1.39;95% CI,1.00~1.91)。洛匹那韋-利托那韋組的胃腸道不良事件發生率較高,但常規治療組的嚴重不良事件發生率較高。13例患者(13.8%)因不良事件提前停止洛匹那韋-利托那韋治療。

結論

在重癥COVID-19成人住院患者中,與常規治療相比,我們未觀察到洛匹那韋-利托那韋治療有益。未來對重癥患者開展的試驗可能有助于確認或排除該方案產生益處的可能性。(由中國國家重大新藥創制科技重大專項等資助;中國臨床試驗注冊號為ChiCTR2000029308。)

從2019年12月開始,一種名為SARS-CoV-2的新型冠狀病毒在全球引發了稱為COVID-19的呼吸系統疾病的暴發。COVID-19的完整疾病譜范圍是從輕度自限性呼吸道疾病到重度進行性肺炎、多器官衰竭和死亡。迄今為止尚無針對冠狀病毒感染的特異性治療藥物。

2003年嚴重急性呼吸系統綜合征(SARS)出現后,對已獲批準的藥物進行篩選后發現,洛匹那韋(人類免疫缺陷病毒[HIV]1型的天冬氨酸蛋白酶抑制劑)對引起人類SARS的SARS-CoV病毒具有體外抑制活性。

利托那韋與洛匹那韋聯用可通過抑制細胞色素P450來延長洛匹那韋的血漿半衰期。2004年發表的一項開放標簽研究提示,與僅接受利巴韋林治療的歷史對照組相比,利巴韋林加用洛匹那韋-利托那韋(分別為400 mg和100 mg)降低了SARS患者的不良臨床結局(急性呼吸窘迫綜合征[ARDS]或死亡)風險和病毒載量。

然而,由于上述研究未進行隨機化,無同期對照組,并且聯用了糖皮質激素和利巴韋林,因此難以評估洛匹那韋-利托那韋的作用。類似地,在體外試驗和動物模型中,洛匹那韋對中東呼吸系統綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)均有活性,并且有病例報告指出洛匹那韋-利托那韋與利巴韋林和干擾素(IFN)α聯用可清除病毒,使患者存活。然而,目前尚無確實數據證明將該療法用于人體的療效,因此治療MERS的一項臨床試驗(聯用重組干擾素β-1b)目前正在進行中(在ClinicalTrials.gov注冊號為NCT02845843)。

為了評估口服洛匹那韋-利托那韋治療SARS-CoV-2感染的療效和安全性,我們在COVID-19成人住院患者中開展了一項隨機、對照、開放標簽試驗LOTUS China(在中國開展的洛匹那韋抑制SARS-Cov-2試驗[LopinavirTrial for suppression of SARS-Cov-2 in China])。

方法

患者

我們根據地方疾控中心(CDC)或指定診斷實驗室檢測出的呼吸道樣本SARS-CoV-2逆轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)(上海之江生物科技股份有限公司或圣湘生物科技股份有限公司)陽性結果評估患者是否符合參與本試驗的標準。

本試驗的納入標準如下:年齡≥18歲,診斷標本的RT-PCR結果呈陽性,胸部影像學檢查確診肺炎,呼吸周圍空氣時氧飽和度(SaO2)≤94%或氧分壓(PaO2)與吸入氧濃度(FiO2)的比值(PaO2:FiO)≤300 mm Hg的男性和非妊娠期女性患者。

排除標準包括醫師認為參與試驗不符合患者的最佳利益,患者有導致其無法安全遵循試驗方案的狀況,已知對洛匹那韋-利托那韋過敏或超敏,已知患重度肝?。ɡ绺斡不?,丙氨酸轉氨酶水平>5倍正常范圍上限或天冬氨酸轉氨酶水平>5倍正常范圍上限),正在服用與洛匹那韋-利托那韋有配伍禁忌并且在試驗期間不能更換或停用的藥物(參見補充附錄,補充附錄與本文原文可在NEJM.org獲?。?,處于妊娠期或哺乳期或者已知有HIV感染(原因是擔心在不聯用其他抗逆轉錄病毒藥的情況下,患者對洛匹那韋-利托那韋產生耐藥性)。無法吞咽的患者通過鼻胃管接受了洛匹那韋-利托那韋給藥。

試驗設計和監管

這是一項于2020年1月18日至2020年2月3日(最后一例患者的入組日期)在中國湖北省武漢市金銀潭醫院開展的開放標簽、個體患者隨機對照試驗。由于試驗緊急,我們未能制備洛匹那韋-利托那韋的安慰劑。我們以1:1的比例將符合參與試驗標準的患者隨機分成兩組,分別接受為期14日的常規治療聯合每日兩次洛匹那韋-利托那韋(400 mg和100 mg,口服;由國家衛生機構免費提供)治療或單獨接受常規治療。

根據患者的需要,常規治療包括吸氧、無創和有創通氣、抗生素、血管加壓藥、腎臟替代療法和體外膜氧合(ECMO)。作為呼吸衰竭嚴重程度的指標,為了平衡兩組之間氧氣支持的分布情況,我們根據患者入組時的呼吸支持方法對隨機分組進行了分層:無氧氣支持或者采用鼻導管或面罩的氧氣支持,或者高流量氧無創通氣,或者包括ECMO在內的有創通氣。置換區組(每個區組4例患者)隨機序列(包括分層)是由一名未參與本試驗的統計學家應用9.4版SAS軟件(SAS Institute)準備。為了盡量減小分配偏倚,我們采用交互式網絡應答系統對分組情況進行掩蔽,直至通過計算機或電話在該系統上完成隨機分組。

本試驗獲得了金銀潭醫院機構審查委員會的批準。我們從所有患者,或者患者病情過重的情況下從其法定代表獲得了書面知情同意。本試驗按照《赫爾辛基宣言》和國際協調會議《藥物臨床試驗質量管理規范》的原則實施。作者負責設計試驗以及匯總和分析數據。作者保證數據的完整性和準確性,并保證試驗對試驗方案的依從性。關于試驗設計的完整詳細信息見試驗方案,試驗方案可在NEJM.org獲取。

臨床和實驗室監測

在第0至至第28日、患者出院或患者死亡期間,由訓練有素的護士每日兩次根據日記卡評估患者狀況,日記卡中記錄了7分等級量表數據和安全性數據。安全性由金銀潭醫院的藥物臨床試驗質量管理規范辦公室監察。其他臨床數據采用WHO-ISARIC(世界衛生組織-國際嚴重急性呼吸系統和新發感染聯合會[International Severe Acute Respiratory and EmergingInfections Consortium])病例記錄表進行記錄(https://isaric.tghn.org)。

我們在第1日(服用洛匹那韋-利托那韋之前)及第5、10、14、21和28日(直至患者出院或死亡)采集了患者的口咽拭子樣本,并在上海觀合醫藥科技有限公司(泰格和迪安的合資公司)進行了實時定量RT-PCR檢測(參見補充附錄)。我們應用MagNA Pure 96系統從臨床樣本中提取RNA,并應用LightMix Modular SARS CoV檢測法(TIB MOBIOL),通過Cobas z480 qPCR(羅氏)檢測和定量RNA。

我們在每個時間點均從199例患者中的所有仍存活患者采集了這些樣本。并未因某一時間點的拭子檢測結果呈陰性而停止之后的樣本采集。對基線咽拭子進行了E基因、RdRp基因和N基因檢測,對之后的樣本進行了E基因定量和定性檢測。臨床數據記錄在紙質病例記錄表中,之后由試驗人員兩次重復輸入電子數據庫并進行確認。

結局指標

主要終點是至臨床狀況改善的時間,其定義為從隨機分組至7分等級量表改善2分(與隨機分組時的狀況相比)或至出院的時間,以先發生的一項為準。臨床狀況改善終點已在我們之前的流感研究中使用過,也是WHO研發藍圖(R&D Blueprint)專家組推薦的終點。等級量表在之前已被用作重癥流感住院患者臨床試驗的終點。7分等級量表包括以下等級:1. 未住院,且可繼續從事日?;顒?;2. 未住院,但無法繼續從事日?;顒?;3. 住院治療,不需要吸氧;4. 住院治療,需要吸氧;5. 住院治療,需要經鼻高流量氧療、無創機械通氣或這兩者;6. 住院治療,需要ECMO、有創機械通氣或這兩者均需要;7. 死亡。

其他臨床結局包括在第7日和第14日時采用7分等級量表評估的臨床狀況、28日死亡率、機械通氣持續時間、生存者的住院時長以及從治療開始至死亡的時間(天數)。病毒學指標包括隨時間推移,檢出病毒RNA的患者比例以及病毒RNA滴度曲線下面積(AUC)測定值。

安全性結局包括治療期間發生的不良事件、嚴重不良事件和提前停止治療。不良事件根據美國國立癌癥研究所《不良事件通用術語標準》(National Cancer Institute Common Terminology Criteria forAdverse Events)4.0版進行分級。

統計學分析

啟動本試驗是對COVID-19突發公共衛生事件做出的迅速應對,當時關于COVID-19住院患者臨床結局的信息非常有限。最初設定的總樣本量為160例患者,原因是假設常規治療組至臨床狀況改善的中位時間為20天,并且有75%的患者將達到臨床狀況改善,則160例患者的樣本量將使本試驗以80%的統計學功效在α=0.05的雙側顯著性水平檢測出兩組的中位時間有8天的差異。按照原計劃進行的160例患者的入組工作很快完成,但當時判定本試驗的統計學功效不足;因此決定由研究者繼續納入患者。之后,在另一種藥物(瑞德西韋,remdesivir)可用于臨床試驗之后,我們決定暫停本試驗的患者入組工作。

主要療效分析是在意向治療的基礎上進行,包括接受了隨機分組的所有患者。我們在所有患者達到第28日之后評估了至臨床狀況改善的時間,并將第28日之前未達到臨床狀況改善或死亡的患者在第28日右刪失(如果一個人在接受觀察的最后時間之后可能發生了事件,但發生事件的具體時間未知,則進行右刪失)。

通過Kaplan–Meier曲線繪制至臨床狀況改善的時間,并通過時序檢驗方法進行比較。通過Cox比例風險模型計算風險比和95%置信區間。有5例被分配到洛匹那韋-利托那韋組的患者并未接受洛匹那韋-利托那韋治療(其中3人在24小時內死亡),但被納入了意向治療分析,因為常規治療組中并無相應的患者被排除的情況。我們還進行了一項排除3例早期死亡患者的改良意向治療分析。事后分析包括對英國國家早期預警評分2(National Early Warning Score 2,NEWS2)≤5分或>5分進行的亞組分析,以及對發病后≤12天或>12天接受隨機分組的患者進行的亞組分析。

因為統計學分析計劃未規定對次要結局或其他結局檢驗進行多重性校正,因此我們將結果報告為點估計值和95%置信區間。置信區間寬度未進行多重性校正,因此不能將置信區間用于推斷對于次要結局的明確療效。安全性分析是基于患者實際接受的治療。我們采用9.4版SAS軟件進行了統計學分析(SAS Institute)。

結果

患者

在被隨機分組的199例患者中,99例患者被分配接受洛匹那韋-利托那韋治療,100例患者被分配接受單獨常規治療。在被分配到洛匹那韋-利托那韋組的99例患者中,94例(94.9%)接受了分配的治療(圖1)。在洛匹那韋-利托那韋組中,5例患者未接受洛匹那韋-利托那韋治療,其中3例的原因是在隨機分組后24小時內早期死亡,另外2例的原因是隨機分組后,主治醫師拒絕開出洛匹那韋-利托那韋。


圖1. 隨機化和治療分配。

患者中位年齡為58歲(四分位距[IQR],49~68歲),60.3%的患者為男性(表1)。出現癥狀和隨機分組的中位間隔時間為13天(IQR,11~16天)(表2)。在人口統計學特征、基線實驗室檢查結果、等級量表評分分布情況或入組時的NEWS2評分方面,兩組間無重要差異。在本試驗期間,洛匹那韋-利托那韋組33.0%的患者和常規治療組35.7%的患者接受了全身糖皮質激素治療。


表1. 患者基線人口統計學和臨床特征。*

* 表中列出的數值是基于獲得的數據。我們獲得了洛匹那韋-利托那韋組95例患者的白細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數、乳酸脫氫酶和肌酸激酶的實驗室檢查值;獲得了該組96例患者的血清肌酐、天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶的數值。我們獲得了常規治療組99例患者的血清肌酐、天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、乳酸脫氫酶和肌酸激酶的實驗室檢查值。將肌酐值轉換為mg/dL需除以88.4。IQR表示四分位距。

表2. 患者納入試驗時或納入試驗后的狀態和接受的治療。*


* 加減值為均值±SD。ECMO表示體外膜氧合,HFNC表示經鼻高流量氧療,NEWS2表示英國國家早期預警評分2。

主要結局

在意向治療人群中,洛匹那韋-利托那韋組和常規治療組患者至臨床狀況改善的時間無差異(中位數,16天vs. 16天;臨床改善的風險比,1.31;95%置信區間[CI],0.95~1.85;P=0.09)(圖2)。在改良意向治療人群中,洛匹那韋-利托那韋組和常規治療組患者至臨床狀況改善的中位時間分別為15天和16天(風險比,1.39;95% CI,1.00~1.91)(補充附錄表S1和圖S1)。在意向治療人群中,癥狀出現后12日內接受洛匹那韋-利托那韋治療與較早達到臨床狀況改善相關(風險比,1.25;95% CI,1.77~2.05),而較晚接受洛匹那韋-利托那韋治療則與較早達到臨床狀況改善不相關(風險比,1.30;95% CI,0.84~1.99)(圖S2A和S2B)。在意向治療人群中,如果根據入組時的NEWS2評分對至臨床狀況改善的時間進行評估,未觀察到顯著差異(圖S3A和S3B)。此外,兩組之間至臨床狀況惡化(定義為7分量表評分加重1分)的時間無差異(臨床改善的風險比,1.01;95% CI,0.76~1.34)(圖S4)。


圖2. 意向治療人群中至臨床狀況改善的時間。

次要結局

在意向治療人群(19.2% vs. 25.0%;差異,-5.8個百分點;95% CI,-17.3~5.7)或改良意向治療人群(16.7% vs. 25.0%;差異,-8.3個百分點;95% CI,-19.6~3)中,洛匹那韋-利托那韋組的28日死亡率在數值上均低于常規治療組(表3)。

洛匹那韋-利托那韋組患者的重癥監護病房(ICU)住院時間比常規治療組患者短(中位數,6天vs. 11天;差異,-5天;95% CI,-9~0),并且從隨機分組至出院的時間在數值上比常規治療組短(中位數,12天vs. 14天;差異,1天;95% CI,0~3)。此外,第14日時,洛匹那韋-利托那韋組中臨床狀況改善的患者百分比高于常規治療組(45.5% vs. 30.0%;差異,15.5個百分點;95% CI,2.2~28.8)(圖S5)。其他結局(例如吸氧持續時間、住院時長和從隨機分組至死亡的時間)無顯著差異。

表3. 意向治療人群的結局。*


* 臨床狀況改善的定義為在修訂版7分等級量表上,臨床狀況下降2分或者出院。ICU表示重癥監護病房。

? 差異表示為率差或者中位差(Hodges–Lehmann估計)和95%置信區間。

? 利用Cox比例風險模型估算臨床改善的風險比。

§ 這一總數包括在隨機分組后24小時內死亡,因此未接受洛匹那韋-利托那韋治療的3例患者。

病毒學

在診斷性呼吸道樣本的RT-PCR檢測結果呈陽性的患者中,共計69例(35%)患者的咽拭子樣本(獲取知情同意后采集的樣本)RT-PCR檢測結果呈陰性。隨機分組時,洛匹那韋-利托那韋組患者咽拭子樣本(獲取知情同意后采集的樣本)的基線病毒RNA載量平均值(±SD)略高于常規治療組(4.4±2.0 log10 拷貝/mL vs. 3.7±2.1 log10拷貝/mL)(表2)。洛匹那韋-利托那韋組患者和常規治療組患者隨時間推移的病毒RNA載量無差異(圖3),包括根據患病時間進行的分析(圖S6)。


圖3. 通過qPCR測出的咽拭子標本SARS-CoV-2病毒RNA載量相對于基線的平均變化。

I條表示95%置信區間。小于聚合酶鏈反應(PCR)檢測定量下限并且大于定性檢測限的結果用1 log10 拷貝/ml填補;病毒RNA陰性的患者結果用0 log10拷貝/mL填補。在199例患者中,130例(洛匹那韋-利托那韋組59例和常規治療組71例)有用于計算病毒載量的病毒學數據,而其余患者在此期間的咽拭子未檢出病毒RNA。

在任何采樣日,洛匹那韋-利托那韋組和常規治療組可檢出SARS-CoV-2病毒RNA的患者百分比均相似(第5日,34.5% vs. 32.9%;第10日,50.0% vs. 48.6%;第14日,55.2% vs. 57.1%;第21日,58.6% vs. 58.6%;第28日,60.3% vs. 58.6%)(表S2)。

安全性

洛匹那韋-利托那韋組46例患者(48.4%)和常規治療組49例患者(49.5%)在隨機分組至第28日期間報告了不良事件(表4)。洛匹那韋-利托那韋組中胃腸道不良事件(包括惡心、嘔吐和腹瀉)的發生率高于常規治療組(表4)。兩組中有實驗室檢查結果異常的患者百分比相似(表4)。51例患者發生了嚴重不良事件:洛匹那韋-利托那韋組19起和常規治療組32起(表4)。洛匹那韋-利托那韋組發生了4起胃腸道嚴重不良事件,而常規治療組未發生胃腸道嚴重不良事件;研究者判定這4起事件均與試驗藥物相關。常規治療組患者的呼吸衰竭、急性腎損傷和繼發感染發生率高于洛匹那韋-利托那韋組。研究中心的研究者判定觀察期間的所有死亡均與干預無關。

表4. 安全性人群中的不良事件總結。*


* 表中列出了隨機分組后至第28日期間,發生于1例以上患者的不良事件。一些患者有多起不良事件。由于并無適用于高敏肌鈣蛋白(心臟生物標志物)血清水平和血脂水平的不良事件分級標準,因此表中列出了數值與基線相比發生惡化的患者比例。常規治療組中高敏肌鈣蛋白升高的患者比例高于洛匹那韋-利托那韋組(14.1% vs. 9.5%)。常規治療組55例患者(52.4%)和洛匹那韋-利托那韋組65例患者(68.4%)的血脂水平在納入試驗時正常,但納入試驗后異常。所有死亡均由呼吸衰竭引起。ARDS表示急性呼吸窘迫綜合征。

討論

此項隨機試驗發現,對于COVID-19重癥患者,與單獨采用常規支持治療相比,在常規治療的基礎上加用洛匹那韋-利托那韋并未出現臨床狀況改善或死亡率降低。然而,在排除了3例早期死亡患者的改良意向治療分析中,兩組間至臨床狀況改善的中位時間(中位數,15天 vs. 16天)盡管差異很小但達到了統計學顯著性。值得注意的是,本試驗的總死亡率(22.1%)明顯高于COVID-19住院患者初始描述性研究中報告的11%~14.5%的死亡率,這表明我們納入的是重癥患者人群。

本試驗的患者人群在入組時的患病時間和疾病嚴重程度方面具有異質性;事后分析發現,在癥狀出現后12日內接受治療的亞組中,臨床狀況迅速康復(16.0日 vs. 17.0日)且死亡率較低(19.0% vs. 對27.1%),而癥狀出現后12日之后接受治療的亞組則沒有這一情況(圖S2A和S2B)。對COVID-19早期采取洛匹那韋-利托那韋治療是否具有臨床益處是一個需要進一步研究的重要問題。這一觀察結果與有研究表明SARS-CoV-2病毒性肺炎在發病第2周發生進展一致,也與之前在SARS和嚴重流感的抗病毒研究中觀察到的起效時間一致。

此外,我們發現在接受洛匹那韋-利托那韋治療的患者中,發生嚴重并發癥(急性腎損傷和繼發感染)或因呼吸衰竭而需要無創或有創機械通氣的人數少于未接受治療的患者。我們可根據這些觀察結果提出假設,且需要通過進一步研究來確定在疾病某一階段用藥的洛匹那韋-利托那韋可否減少COVID-19的某些并發癥。

與單獨采用常規支持治療相比,我們并未發現加用洛匹那韋-利托那韋可降低病毒RNA載量或縮短檢出病毒RNA的時間。試驗結束時(第28天),洛匹那韋-利托那韋組有40.7%的患者仍可檢出SARS-CoV-2 RNA。近期一份報告指出,COVID-19重癥患者排出病毒的中位持續時間是20天,最長可達37天24。上述研究和本研究中均無證據表明洛匹那韋-利托那韋具有顯著抗病毒作用。藥物看似未顯示抗病毒作用的原因尚未明確,但本試驗的采樣方法很可能欠佳。

本試驗只是間斷性采樣(在第1、5、10、14、21和28日采樣),在前5日提高采樣頻率有可能更詳細地體現出兩組在這一關鍵時期的病毒載量動力學特征。此外,之前的研究表明,口咽拭子樣本的病毒載量低于鼻咽拭子樣本,而且重要的是,我們無法對下呼吸道分泌物進行采樣。值得注意的是,根據所用的細胞類型不同,洛匹那韋對于SARS-CoV的體外半數有效濃度(EC50)范圍為4.0~10.7 μg/mL,但也有其他研究報告洛匹那韋無效或需要更高濃度(25 μg/mL)才能產生抑制作用。對于MERS-CoV,EC50值范圍為5~7 μg/mL。成人服用洛匹那韋后的平均峰值(9.6 μg/mL)和谷值(5.5 μg/mL)血清濃度都只是接近上述濃度。EC50值是否是合適的閾值,以及人體血漿內的非結合態洛匹那韋濃度是否足以抑制SARS-CoV-2仍有疑問。

接受洛匹那韋-利托那韋治療的患者中有近14%無法完成14天的完整療程。主要原因是厭食、惡心、腹部不適或腹瀉等胃腸道不良事件和兩起嚴重不良事件(均為急性胃炎)。有2例接受洛匹那韋-利托那韋的患者發生了自限性皮疹。肝損傷、胰腺炎、更嚴重的皮疹和QT延長風險等副作用以及因CYP3A抑制而發生多種藥物相互作用的可能性在上述聯合用藥中均有充分記錄。本試驗中觀察到的副作用令人擔憂以改善患者結局為目的而提高洛匹那韋-利托那韋劑量或延長用藥時間的做法。

本試驗有幾項局限性。其中尤其重要的是本試驗未采用盲法,因此知曉分組情況可能影響了臨床決策,進而可能影響了我們采用的7分等級量表。我們將繼續隨訪這些患者,評估其遠期預后。兩組患者的基線特征基本平衡,但洛匹那韋-利托那韋組的咽喉部病毒載量略高,因此該組的病毒復制可能較多。

雖然我們在兩組間并未觀察到并用的其他藥物(例如糖皮質激素)的用藥率有差異,但這可能是另外一個混雜因素。此外,在洛匹那韋-利托那韋組中,第14日和第28日時分別有約45%和40%患者的口咽拭子RNA檢測結果呈陽性,但我們并不知曉是否仍有具有傳染性的病毒,因為我們并未嘗試分離病毒,也未評估是否可能出現了對洛匹那韋易感性降低的SARS-CoV-2變異株。最后,我們并無這些重癥患者(其中許多為危重患者)的洛匹那韋暴露水平數據。

總之,我們發現在COVID-19重癥患者中,洛匹那韋-利托那韋未能顯著加速臨床狀況的改善,未能降低死亡率,也未能減少咽喉部檢出的病毒RNA。這些早期數據將為未來開展研究評估該方案和其他藥物對SARS-CoV-2感染的療效提供指導。SARS治療中曾將洛匹那韋-利托那韋與其他抗病毒藥聯用,目前也正在MERS-CoV中研究聯合用藥,而在COVID-19治療中將洛匹那韋-利托那韋與其他抗病毒藥聯用可否增強抗病毒效果,改善患者臨床結局仍有待確定。

附件圖表

表S1. 改良意向治療人群的結局。


表中根據情況對人數(百分比)或中位數(四分位距)進行了總結。

縮寫:ICU=重癥監護病房;HFNC=經鼻高流量氧療;IMV=有創機械通氣;ECMO=體外膜氧合;TTCI=至臨床狀況改善的時間。

臨床狀況改善(事件)的定義為在修訂版7分等級量表上,臨床狀況改善2分或者患者出院。

* 這一總數不包括在隨機分組后24小時內死亡,因此未接受洛匹那韋/利托那韋治療的3例患者。

§ 差異表示為率差或中位數差(Hodges-Lehmann估計)和置信區間。

? 利用Cox比例風險模型估算風險比。

表S2. 改良意向治療人群的病毒學結局。


通過定量逆轉錄聚合酶鏈反應(qRT-PCR)分析法確定的mITT分析集(不包括未檢出病毒RNA的患者)的AUC。小于PCR檢測法定量下限并且大于定性檢測限的結果用1 log10 拷貝/mL填補;病毒RNA陰性的患者結果用0 log10 拷貝/mL填補。AUC,曲線下面積。

§ 差異表示為率差或者Hodges-Lehmann估計值差異和95%置信區間。


圖S1. 改良意向治療人群中至臨床狀況改善時間的Kaplan Meier曲線。



圖S2. 意向治療人群中按照患病時間(≤12天[圖A] vs. >12天[圖B])繪制的至臨床狀況改善時間的Kaplan Meier曲線。


圖S3. 意向治療人群中按照疾病嚴重程度(NEWS2評分>5分[圖A] vs. ≤5分[圖B])繪制的至臨床狀況改善時間的Kaplan Meier曲線。


圖S4. 意向治療人群中至臨床狀況惡化時間的Kaplan Meier曲線。


圖S5. 意向治療人群中第1、7、14和28日時主要終點分類的比例分布。


圖S6. 改良意向治療人群中按照患病時間(≤12天[圖A]vs. >12天[圖B])繪制的隨時間推移,通過qPCR檢測的咽拭子(病毒陽性人群)SARS-CoV-2病毒RNA載量相對于基線的變化。

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