Nature最新綜述:前進的“三代免疫療法”,或成癌癥治療支柱!
2016/03/15
目前,免疫治療領域大部分成功的臨床是基于常規的檢查點調節抗體,但是這一成功有望擴展到其它模式??傮w來說,immuno-oncology療法具有改變癌癥治療的潛力,未來很可能成為癌癥治療的支柱。


3月11日,Axel Hoos在《Nature Reviews Drug Discovery》雜志上發表了一篇題為“Development of immuno-oncology drugs — from CTLA4 to PD1 to the next generations”的綜述文章。據悉,Axel Hoos現任GSK腫瘤研發業務高級副總裁以及Immuno-oncology的負責人;此前,他曾是BMS免疫學/腫瘤學的全球醫藥領導者,參與開發了腫瘤免疫治療藥物Yervoy(ipilimumab,anti-CTLA-4)。

自2011年ipilimumab獲批以來,癌癥免疫治療領域進入了復興時期。這樣的成功是基于臨床前研究和臨床科學的共同進步。Immuno-oncology由于其獨特的科學和在臨床上潛在的巨大效益已成為腫瘤學中的一個亞??疲╯ub-specialty)。免疫治療藥物并不是直接攻擊腫瘤,而是調動免疫系統;因此Immuno-oncology藥物開發包含了多種類型,如抗體、多肽、蛋白質、小分子、佐劑、細胞因子、溶瘤病毒、雙特異性抗體分子和細胞療法。

這一綜述回顧了癌癥免疫療法近年來的發展歷史,包括成功的因素;概述了新藥研發的注意事項,總結了自2011年發展起來的三代免疫療法,說明了這些新一代免疫療法將帶來的新機會。


Axel Hoos

癌癥免疫療法歷史回顧

調動人類免疫系統對抗癌癥的概念至少可追溯到19世紀中期;當時一個名叫Rudolf Virchow的德國病理學家在人類腫瘤中觀察到了免疫浸潤。之后,美國的外科醫生William Coley致力于通過注射細菌培養液到soft-tissue腫瘤中誘導治療性的免疫反應。遺憾的是,由于當時對免疫機制的科學理解還不存在,這一領域的發展停滯了近一個世紀。

自20世紀70年代開始,科學和方法學上的創新以及對免疫系統通路和靶點理解的不斷增加使得這一領域又有了新的發展。在接下來的30年里,許多治療途徑在臨床上試用,包括細胞因子治療(IL-2、IFNα)、刺激T細胞免疫反應的疫苗;然而,這些療法也只是取得了有限的成功。隨著科學界逐步認識到T細胞免疫反應受免疫檢查點的控制,癌癥免疫療法的轉折點也隨之到來。

研究人員發現了T細胞激活的主要“開關”CTLA-4,免疫治療先驅Allison和他的同事在上世紀90年代中后期進行了關鍵的小鼠實驗。在接下來的幾年里,一些其它的免疫檢查點也被鑒定出來,包括PD-1/PD-L1。CTLA-4和PD-1/PD-L1的作用機制截然不同,前者是影響的是T細胞激活,后者是調節T細胞Exhaustion 和Tolerance。

綜述中部分圖表分享

通過使用單抗調節免疫檢查點對免疫反應有很普遍的影響,關于這方面的文章和綜述已經非常之多。這一綜述主要包括四大模塊:1)Three generations of therapies;2)Clinical practice-altering data;3)Generation 3: expanding the tool box;4)Future directions for immuno-oncology;以下摘選文中部分圖表供分享:


Ipilimumab藥物研發的里程碑(圖片來源Nature Reviews Drug Discovery)


三代腫瘤免疫治療藥物(圖片來源Nature Reviews Drug Discovery)

截止去年12月,完成III試驗的檢查點調節劑相關結果


表格來源Nature Reviews Drug Discovery

Immuno-Oncology不同模式的特點


表格來源Nature Reviews Drug Discovery

結論:癌癥藥物研發前景從未如此之好

目前,免疫治療領域大部分成功的臨床是基于常規的檢查點調節抗體,但是這一成功有望擴展到其它模式??傮w來說,Immuno-Oncology療法具有改變癌癥治療的潛力,未來很可能成為癌癥治療的支柱。很多患者期望癌癥被治愈或者變成一種可控的慢性疾病,要實現這一點仍有大量的工作需要去做。然而,這一領域正在快速前進,且方向相當明確,癌癥藥物研發的前景從未如此之好。

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  • Development of immuno-oncology drugs — from CTLA4 to PD1 to the next generations

    Since the regulatory approval of ipilimumab in 2011, the field of cancer immunotherapy has been experiencing a renaissance. This success is based on progress in both preclinical and clinical science, including the development of new methods of investigation. Immuno-oncology has become a sub-specialty within oncology owing to its unique science and its potential for substantial and long-term clinical benefit. Immunotherapy agents do not directly attack the tumour but instead mobilize the immune system — this can be achieved through various approaches that utilize adaptive or innate immunity. Therefore, immuno-oncology drug development encompasses a broad range of agents, including antibodies, peptides, proteins, small molecules, adjuvants, cytokines, oncolytic viruses, bi-specific molecules and cellular therapies. This Perspective summarizes the recent history of cancer immunotherapy, including the factors that led to its success, provides an overview of novel drug-development considerations, summarizes three generations of immunotherapies that have been developed since 2011 and, thus, illustrates the breadth of opportunities these new generations of immunotherapies represent.

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