老將出馬: Kishi合成10克最復雜全合成候選藥物
美中藥源 · 2019/06/21
軟海綿素是活性超高的抗癌藥物。

本文轉載自“美中藥源”。


【新聞事件】:前天著名化學家Kishi小組與衛材科學家在《Scientific reports》上發表一篇軟海綿素(halichondrins)衍生物E7130全合成的文章,題目也不算客氣、叫做“A landmark in drug discovery based on complex natural product synthesis”。軟海綿素是活性超高的抗癌藥物,E7130是C52位氨基化衍生物。盡管劑量要求很低(現在日本開始的E7130一期臨床起始劑量為25微克/m^2)、但因為軟海綿素合成太復雜所以沒有足夠藥物開始臨床試驗。今天這個工作開始用了109步反應、優化后為92步,E7130如果上市并按這個工藝供料將成為最復雜的全合成藥物。作者合成了19.5?克的C52醇前體(純度99.84% ),其中15克轉化為11.5克的 E7130 (純度99.81%)。整個合成在GMP環境下完成,最后純化用的是反相中壓色譜柱。

【藥源解析】:雖然軟海綿素是微管抑制劑但藥理細節與其它上市微管抑制劑藥物如紫杉醇、長春堿不同,所以這類化合物一直是個大家感興趣的先導物。但因為合成困難只有一個簡化版的類似物Eribulin(商品名Halaven)上市用于乳腺癌和軟組織瘤,現在是衛材的主打產品。軟海綿素因為超級活性和結構復雜性也成為熱門的全合成目標,Kishi自己早在1992年就完成了軟海綿素B的全合成。92步合成1毫克E7130已經是不小的成就、但在GMP環境下合成11克高純度是完全不同的概念。做有機化學的都知道小量與大量反應結果可能完全不同,92步反應每步放大10000倍是對合成技術和膽量的考驗。

雖然Kishi的合成技巧高于絕大多數制藥界的藥物化學家,但是限制工業界化學家研究軟海綿素這樣復雜先導物構效關系的還不僅僅是合成技巧。新藥發現要平衡各個領域的風險與回報,靶點有易成藥與難成藥之分、化學空間有類藥性與非類藥性之分。如果沒有太明顯的原因大家自然選擇激酶、受體這樣易成藥靶點,而遠離磷酸酶、轉錄因子等難成藥靶點。先導物也更愿意選擇符合五規則等預測藥物性質規則的所謂類藥性高化合物,事實上從大量苗頭化合物中挑選最佳系列也是藥物化學的一個主要工作。有機合成雖然被認為是成熟學科,但合成難度也是選擇的一個重要標準。很多制藥公司如果刀壓脖子是用能力做軟海綿素類似物的,但這類項目很難在風險收益評估中占上風。

但是早期的風險收益評估并非精準科學,很多時候風險是無法規避的、只是從一種形式轉化成另一種形式。人的本性是用未知、長遠風險換取規避已知、眼前困難。CD19確實沒有太大技術風險,但是700多個在臨床階段的CD19 CAR-T有幾個能真正盈利?除了這樣極端情況,大家一起擠在少數的低懸果實領域都在不同程度造成惡性競爭。缺少向高難項目拓展的魄力迫使大家去爭奪少數成熟領域,令新藥定價缺少價值支持。更合理規避合成困難這樣障礙的策略是開發DEL、FBDD、SBDD這些的新技術,但這些技術如同馬拉松比賽、前幾公里看著都不錯但到沖刺階段一算賬也不比天然產物更高效。軟海綿素這樣高技術壁壘的藥物如果成功有不少優勢,這在計算風險收益時也往往被低估、因為離今年的獎金比較遙遠。因為合成困難專利過期后仿制藥的侵蝕將不會像一般小分子藥物一樣猛烈,甚至可能象生物大分子一樣有一些輔助專利保護。即使化合物本身沒有足夠治療窗口,E7130這樣高活性物質也可以作為ADC的彈頭藥物、這可以大大擴展適應癥。

新藥發現的偶然性極大,大家小算盤都一個打法減少了新藥項目的多樣性、降低了意外發現PD-1這樣顛覆性藥物的可能性。最近Kras等難成藥靶點都有了較大幅度進展是個好跡象,但業界還要更加不拘一格選項目。世之奇偉瑰怪非常之觀,常在于險遠。

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