專訪 | 般若生物:用病毒消滅癌癥,如何讓“魔幻”變為現實?
2020/09/27
以“毒”克“癌”

如果說以PD-1/PD-L1、CAR-T為代表的免疫療法帶來了攻克癌癥的希望,那么不久前美國希望之城的科學家們以封面論文的形式在《Science Translational Medicine》雜志上報道的一項聯合CAR-T和溶瘤病毒療法成功靶向和根除一些實體瘤的新進展,則進一步使希望照進現實。

在人類發現癌細胞之后的100多年里,癌癥一直是醫學界久攻不下的難題,尤其是在癌癥中后期,癌細胞的轉移和擴散更是加速患者死亡的“催命符”。當然,人類歷史上從來不乏“奇跡”。1910年 ,意大利一位宮頸癌患者在感染狂犬病毒后 “因禍得?!?,體內的腫瘤自發地縮小、消退了。[1]從那時起,人們開始意識到,病毒或許不僅是“殺手”,也可以是拯救患者的“幫手”。這種具有腫瘤殺傷型的病毒就是“溶瘤病毒”。

2016年,蘇州般若生物科技有限公司創立并落戶于蘇州工業園區生物醫藥產業園(biobay),以腫瘤廣普靶向-免疫攻擊為主線,致力于創新抗癌溶瘤病毒藥物的開發工作。

最近,生物探索采訪到般若生物的創始人兼CEO胡敏杰博士,他從藥物開發的角度,為我們描述了溶瘤病毒在實體瘤治療方面的全新圖景。


融合東西方思維,尋找抗癌出路

近年來,我國癌癥發病率和死亡率持續上升,平均每天有超過1萬人被確診,每分鐘就有超過5人死于癌癥。隨著越來越多家庭被癌癥的陰影籠罩,在缺乏相對有效治療手段的當下,找到一種更加安全、有效的癌癥療法不僅是患者的殷切期盼,也讓胡敏杰這位在活體藥物領域扎根了20多年的“老兵”心中產生了揮之不去的責任感。

實體瘤在腫瘤病例中的占比高達90%,但由于其具有高度的異質性,腫瘤內部的細胞亞群在占比和表型上都存在差異并在快速變化,因此包括PD-1/PD-L1、CAR-T等以精準靶向為特點的治療方法有時也難以承載治愈疾病的希望。

實際上,過去在斯坦福大學從事中樞神經再生研究時,胡敏杰就注意到一個有趣的現象:西方的大型制藥商斥巨資開發退行性中樞神經系統疾病藥物,但是時至今日仍沒有療效顯著的產品上市。其原因可能是太偏重于單一靶向,而忽視了整體系統的影響。


面對實體瘤以及退行性中樞神經系統疾病這類復雜的疾病,接受過中西方不同文化熏陶的胡敏杰認為,如果能夠把西方精準靶向的理念與東方系統治療的思維融合起來,或許將會在腫瘤治療領域走出一條新路來。

這也正是“般若生物”名稱的由來,胡敏杰說:“般若這個詞在佛教里指的是最高智慧,具有強烈的東方色彩。與現今藥物開發強調西方靶向思維不同,我們希望能夠把東西方智慧融合起來,既強調西方“精準靶向”癌細胞,又將東方側重的“系統免疫”能力充分調動起來,從而攻克實體瘤這個難題?!?/p>

問題在于,如何才能將系統與精準結合在一起,達到安全有效殺滅癌細胞的效果?在活體藥物(細胞、病毒)領域從業多年的胡敏杰認為,溶瘤病毒是一個絕好的載體。這類具有復制能力的腫瘤殺傷型病毒,不僅能夠感染癌細胞并在其內部大量復制達到瓦解癌細胞的效果,還能夠通過釋放腫瘤特異性抗原來激活免疫系統(主要是適應性T細胞系統),以追殺“漏網之魚”。

挖掘新溶瘤病毒,系統“打擊”癌細胞

2015年,美國食品藥品監督管理局(FDA)批準了第一個溶瘤病毒療法,用于治療黑色素瘤。截至2020年8月,全球共有3款溶瘤病毒產品上市,近10種溶瘤病毒產品進入臨床研究階段。其中大多數采用瘤內給藥,也有一些可通過靜脈注射。但問題在于,這些溶瘤病毒產品一般需要與特殊的膜蛋白結合才能進入細胞內部,而實體瘤是由不同的細胞亞群組成,在一個特殊的給藥時間點,無法保證每一個亞群同時表達這類膜蛋白。

因此,胡敏杰希望找到一個特殊的病毒,通過諸如巨胞飲這類腫瘤細胞一般具備的機理進入細胞內部,在病毒裂解癌細胞并激活T細胞的同時,還能夠調動另一種重要的免疫細胞——NK細胞,實現對T細胞免疫功能的互補,從而對癌細胞進行更加系統的三維打擊。

當然,正如藥物創新是一個艱苦的歷程,溶瘤病毒創新藥的開發也是一個不斷在失敗中求索的過程。

回憶起新溶瘤病毒的開發經歷,胡敏杰說道:“目前大多數在開發的溶瘤病毒,經過幾十年的研究,在安全性和有效性方面已經積累了充足的數據。我們希望找到的是一個三維打擊能力更強的溶瘤病毒。幸運的是,我們找到了符合我們期待的一個新型病毒。面對這個全新病毒,從最開始找什么樣的宿主細胞,到怎么樣測定它的滴度,再到如何提高單細胞產量,這里面我們花了非常多的精力,可以說是一路跌跌撞撞,失敗成功,失敗成功?,F在,我們終于看到了曙光?!?/p>


據悉,般若生物已經開發出一個具有全球差異化競爭優勢的特殊溶瘤病毒。與其他溶瘤病毒不同,該溶瘤病毒編碼130多個基因,這為研究人員改造該病毒提供了極大的空間。目前,該公司已經搭建了一個病毒改造平臺,通過插入或敲除不同的基因,能夠衍生出針對宮頸癌、肝癌、黑色素瘤等不同適應癥的新型溶瘤病毒。更有趣的是,該病毒不產生中和抗體,這為后續臨床上采用靜脈注射提供了依據。

截止目前,般若生物已經針對該病毒進行了170多批動物實驗,建立了11個腫瘤模型,在這個過程中沒有發現由病毒引起的嚴重不良反應,并且在多個腫瘤模型中抑瘤率已超過60%,基本達到IND臨床申報需三個模型有超過60%的抑瘤率的要求。值得一提的是,般若生物的產品在宮頸癌方面的療效接近90%,且數據的可重復性非常好。該公司計劃在未來的臨床試驗中,將宮頸癌設置為首選方向。

“我們的溶瘤病毒在結直腸癌、肝癌、黑色素瘤方面的治療效果也不錯,不過這些疾病目前還有其他治療手段,而宮頸癌作為危害女性健康的第四大癌癥,現在還沒有很好的治療方法,因此產品上臨床后我們的著眼點首先會在這里?!焙艚苷f。

一路闖關,未來將探索聯合療法

創立般若生物之前,胡敏杰曾在國際神經疾病再生醫學企業SanBio擔任VP (Vice President);也在國內上市公司冠昊生物擔任首席科學家,并主持搭建了國內首個由藥監部門認證的臨床級人源細胞GMP生產體系。胡敏杰坦言,正是這些企業運作的經歷,幫助他在創業過程中一路披荊斬棘、不斷前進。

“公司剛起步的時候,我對天使輪資金的使用做了非常詳細的規劃,足以用到IND臨床申報階段。但是因為中國股市以及其他方面的原因,資金只過來了一半。好在過去有企業運營管理的經驗,在資金分配上重新規劃,從而平安渡過了危機。但代價是項目滯后了一年到一年半的時間?!焙艚苷f道。

除了現金流管理,在團隊管理以及產品線管理方面,胡敏杰也從過去的經歷中受益良多:“企業文化是企業的靈魂,好的企業文化能夠激勵員工積極主動地完成工作。所以我們打造的企業文化基調是‘公司多為員工著想,員工多為公司著想’,讓員工都能帶著責任感‘happy’地工作。另外,我們更注重產品線的全方位開發,而非單個產品,從而弱化產品開發的風險?!?/p>

據悉,般若生物自成立之初,就注重新藥開發的質量管理,建立了完善的質量管理體系,為藥物的開發搭建出一個規范的平臺。公司腳踏實地干實事的風格也吸引了社會資本的關注。目前,般若生物即將完成A輪融資,同時正在著手進行首個病毒候選藥的GMP生產,以及籌備GLP研究。

對于企業未來的發展,胡敏杰心中已經勾勒好了一幅藍圖:首先,盡快將第一個候選藥物推向臨床。其次,進一步拓寬產品線,針對不同適應癥設計出更多創新的溶瘤病毒產品。再者,探索溶瘤病毒產品如何與包括PD-1\PD-L1、CAR-T在內的療法相融合,從而更有效地治療癌癥。

“我們預計明年年底或后年年初將對首個候選藥進行臨床申報,在此之前可能也會在澳洲開展一些由研究者發起的臨床研究,甚至在中國也會有這樣一些臨床研究。有了臨床安全性及藥效數據,我們心里也會更踏實一些?!?/p>

溶瘤病毒市場的未來

對于溶瘤病毒市場未來的發展,胡敏杰認為,大方向一定是正確的。基于系統+靶向的優勢,溶瘤病毒將會在我們目前難以醫治、非常復雜的實體瘤方面帶來新的突破,比如,溶瘤病毒在腦瘤治療上已經初顯成效。今后,將溶瘤病毒與其他治療手段進行融合,對疾病進行多維打擊、聯合用藥將是值得探索的方向。

參考資料:

SinkovicsJG, Horvath JC. Natural and genetically engineered viral agents for oncolysis andgene therapy of human cancers. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2008; 56:3s–59s.doi: 10.1007/s00005-008-0047-9.

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